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簡體中文干貨必藏！藥品研發過程中的專利布局點
化合物核心專利的特點是技術含量高、其權利要求保護的范圍寬、對真正目標化合物的隱蔽性強！通式化合物專利一旦獲得授權，則是對化學物質或藥物活性分子（API）的絕對保護，旁人難以規避，針對API的權利要求一般也很難被專利無效掉。
化合物的鹽可在某種程度上改善藥物本身的物理溶解性，提高藥物的生物利用度。由通式化合物本身出發，在其基礎上進行的化合物鹽的二次創新，間接延長了具體藥物的專利保護期。藥學上可接受的鹽很多化合物作為藥物，最后上市的都是鹽型，如馬來酸桂哌齊特、鹽酸帕羅西汀、二甲苯磺酸拉帕替尼等。
例如：
輝瑞公司曾經最暢銷的降血脂藥立普妥（阿托伐他汀，atorvastatin），其于1986年5月30日申請的美國專利US4681893，保護了含有阿托伐他汀的通式化合物及其藥學上可接受的內酯水解鹽，其申請的后續專利US5273995保護了阿托伐他汀及其鈣鹽（即阿托伐他汀鈣），893和995分別都通過兒科用藥（psdiatrie medication,IPED）6個月的市場獨占期規定，獲得專利期延長半年，其過期日分別為2010年3月24日、2011年6月28日，這兩個重要的專利使得該藥物的專利保護期延長了5年。
前藥也稱前體藥物、藥物前體、前驅藥物等，前藥可以增加藥物的代謝穩定性、延長作用時間，提高藥物作用的選擇性和靶向性，消除藥物毒副作用或不良反應，以及改變藥物的溶解度、具有更好的溶解性能以適應劑型的需要。
例如：
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吉利德公司成功開發并上市的新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑替諾福韋酯，即是諾福韋的前藥形式。
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人福醫藥創造性地開發了丙泊酚的水溶性前藥磷丙泊酚鈉，并將其制備成具有良好的水溶解性、穩定性及安全性的磷丙泊酚鈉凍干制。
在實際的研發過程中，可能會發現起藥效作用的活性異構體；或者通過異構體轉化方法，將無活性異構體轉化成活性異構體，那么此時可以申請布局在基本專利中沒有具體提及或者描述的、具有不可預見的優點的、更具活性的異構體化合物專利。
例如：
抗血栓藥硫酸氫氯吡格雷（商品名：波立維），其左旋異構體在50mg·kg-1的給藥劑量時會產生明顯的神經毒性，但是右旋異構體無神經毒性，因此上市的是右旋異構體。
醫藥中間體主要作為精細化工的重要組成部分，逐漸成為各國發展化學工業的重點與核心。最終臨床使用的合格藥品，都是依賴于各類高質量的醫藥中間體合成出來的，發展新的醫藥中間體、以及現有醫藥中間體的制備方法專利，是對現有醫藥專利形式的有益補充。
例如：
大多數沙坦類藥物均是以鄰-甲苯基苯腈作為關鍵中間體，包括Merck公司的氯沙坦鉀（商品名：科素亞）、諾華公司的纈沙坦（商品名：代文）、BMS和Sanofi公司的厄貝沙坦（商品名：安博維）。
主要涉及對化合物、中藥單體等的結構改造、氘代等。
例如：
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已上市的氨芐西林、苯唑西林、阿莫西林等均為青霉素衍生物。
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貝達藥業上市的治療肺癌的國家1類新藥鹽酸埃克替尼（化合物專利CN1305860C），即是在對厄洛替尼進行結構改造，并突破厄洛替尼化合物專利（CN1066142C）而得到的。
晶型是藥物保護的最常見形式，通常在開發出基礎化合物后，申請人會陸續申請晶型專利，擴展并加強對基礎化合物的保護。化學結構相同的藥物，可因結晶條件不同而得到不同晶體，藥物多晶型現象也是影響藥品質量與臨床藥效的重要因素之一。
藥物晶型建議遵循“一晶型一專利”的保護原則，以使新穎性的審查與后續的保護相銜接，由此促進藥物晶型的良性創新與保護。
制劑專利涉及的方面有制劑開發、制劑生產工藝改進、制劑升級等。
在制劑研究中，制劑工作者會在綜合考慮化合物的各種性質基礎上，開發出最合理的產品劑型(如普通劑型的片劑、膠囊、顆粒、注射液等)、制劑工藝(如干法制粒、濕法制粒、粉末直接壓片)以及車間生產工藝改進等。
對現有藥物進行的劑型改良，如由普通劑型轉變為高端劑型如緩控釋制劑、皮下植人劑、納米混懸劑等，然后針對新劑型進行工藝的二次開發，并申請專利，可有效拓展現有藥物的使用范圍，延長專利保護期。
例如：
GSK的原研藥鹽酸羅匹尼羅，其在片劑專利期滿后的2008年推出羅匹尼羅緩釋片，繼續占領帕金森病藥物市場，而鹽酸羅匹尼羅緩釋片在中國的授權專利CN1198598將于2021年4月才到期。
分析方法或檢測標準，藥物及其中間體、制劑、有效成分或有效部位、蛋白、抗體等的分析方法、檢測方法是用科學手段解決了“如何檢驗出藥品中是否含有某種成分或成分含量多少的問題”，是在專利授權范疇內的。分析檢測方法專利能否得到授權，最重要的還是要體現出該方法滿足專利授權的三性條件。
例如：
廣州白云山的專利成果“一種口炎清顆粒的質量控制方法及應用”，其構建了一種利用指紋圖譜控制產品質量的新方法，穩定性和重現性極佳、可操作性強，能有效地全面監控口炎清顆粒的半成品和成品的質量，甄別優劣、假冒產品，有效解決口炎清顆粒鑒別和質量評價的問題，實用性強。
藥物新用途或新適應癥是快速發現新藥的有效途徑，特別適合我國國情的新藥研究模式。其具有的優勢為：成藥性高、研發經費低(比別的新藥開發要低50%-60%左右）、有廣闊的知識產權空間。
例如：
輝瑞公司最開始研制用于治療冠心病的藥物西地那非（sildenafil），在1991年實驗發現對冠心病的治療效用不能達到研究預期，但是在臨床試驗中陸續發現了其用于治療勃起功能障礙（CN94192386X）、肺動脈高壓（EP1097711）的新用途，相繼于1998年、2005年經FDA批準并應用于臨床至今。
制藥設備、生產裝置或醫療器具專利，可以有針對性的進行發明專利、或實用新型專利的申請。
對于同一個主題的專利申請，如該專利具備較高的創造性，則可同時提交發明專利和實用新型專利申請。
實用新型專利一般不經過實審，會在大約半年后得到授權，獲得10年的實用新型專利保護，而發明專利會經過實審程序，如發明也具備授權條件，則我們需放棄實用新型的權利，轉變成20年的發明專利保護，即延長了10年的專利保護期。
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當藥物專利布局出現失誤，則可能導致很大損失，以艾拉莫德、克立硼羅在專利布局中的失誤為例。
艾拉莫德（Iguratimod）臨床上用于治療類風濕性關節炎。艾拉莫德化合物由日本富山化學于1988年申請了化合物專利JPH0249778A，后富山化學與衛材藥業進行合作開發，明確了研發艾拉莫德的主要應用方向為類風濕性關節炎并進行了臨床研究，于1994年申請的專利WO1994023714A1首次涉及了艾拉莫德治療類風濕性關節炎，該專利在日本、歐洲、美國等國家或地區獲得授權，但是卻沒有進入中國。但艾拉莫德關鍵的化合物專利（JPH0249778A）及用途專利（WO1994023714A1）未進入中國的專利布局失誤，為后來先聲藥業的艾拉莫德片率先上市而衛材失去中國市場埋下了伏筆。隨著臨床的進展，富山化學在2001-2003年又申請了涉及艾拉莫德片的制劑專利JP2001240540A及艾拉莫德制備方法的制備方法專利JP2003171375A，該2件專利同樣也未進入中國。
國內艾拉莫德的研究是由天津藥物研究院于1999年開始，且天津藥物研究院于2003年申請了艾拉莫德的關鍵制劑專利CN100387231C并獲得授權，此后與先聲藥業合作，后續陸續提交了11件艾拉莫德相關專利申請。先聲藥業的艾拉莫德片于2011年8月在中國獲批上市，后來成為先聲藥業的龍頭產品，而衛材制藥的艾拉莫德片于2012年6月才在日本上市，先聲藥業由一個跟隨者似乎成為了實質上的原創者。
富山化學第1件涉及艾拉莫德的中國專利CN103826624A是直到2013年才申請的，涉及艾拉莫德與甲氨蝶呤或潑尼松龍的的聯合用藥，后續又在中國陸續申請了數件艾拉莫德的相關專利，但為時已晚。艾拉莫德原研企業可能由于早期沒有認識到中國的廣闊市場又或者單純是因為疏漏，而忽略了艾拉莫德關鍵專利在中國的布局，痛失了中國市場。
▲ 艾拉莫德國內外專利布局
克立硼羅的化合物專利WO2006089067A2在2006年申請，關鍵用途專利WO2007095638A2于2007年申請，然其藥用晶型專利WO2017093857A1是直到2016年11月23日才正式提交（要求2016年11月11日的優先權日），即藥用晶型專利是在化合物專利申請后10年多、藥物正式批準上市前幾天才正式提交申請，這也是原研藥企的常用專利布局策略，藥用晶型專利作為關鍵專利的延后申請很多時候可以很大限度的延長藥物專利保護周期。
然原研企業沒有想到的是，中國企業蘇州晶云在2016年5月9日申請了一項克立硼羅的晶型專利CN201610301832.6，該申請要求保護的晶型中涉及了原研企業上市產品所使用的的晶型，蘇州晶云以該專利為優先權申請了PCT專利WO2017193914A1，該PCT專利進入多個國家地區。
由于蘇州晶云在原研企業輝瑞之前幾個月提交了克立硼羅的藥用晶型專利，極大可能的導致輝瑞原研的晶型專利涉及的相同晶型由于缺乏新穎性而不被授權，而蘇州晶云的專利更大概率的會獲得授權。2018年蘇州晶云與輝瑞子公司Anacor達成協議，將其持有的克立硼羅專利轉讓給Anacor，價格為400萬美元，成為蘇州晶云成立以后最大的一項單筆收入。而蘇州晶云為研發克立硼羅晶型投入的費用僅為22萬元人民幣，可以說回報巨大。
▲ 克立硼羅原研仿制專利布局
總結
化學藥物領域在專利布局時，專利類型需要考慮到化合物、化合物鹽、晶型、醫藥用途、制備方法、制劑、聯合用藥、檢測分析方法、前藥、代謝物、氘代物、中間體等多種專利類型。
創新藥企業在進行專利布局時需要將專利進行合理的布局以最大限度的保護創新藥物。例如對于市場前景好的國家地區專利最好進入，進入哪些國家地區需要以發展的長遠的眼光去看，艾拉莫德的失誤就是例證。
對于仿制藥企業或者專門研發機構來說，抓住原研企業的專利布局失誤和漏洞，以較小的投入完成原研藥外圍技術的研發和專利的提前申請，從而獲得巨額回報，也是一種值得嘗試的方式。
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