? 中紅外光譜

? 拉曼光譜

聲學技術在制藥工業中的應用主要分為主動測量和被動測量模式。 

主動聲學技術通過發送一組聲波到目標樣品并收集穿透樣品后的聲波，而聲波的衰減和聲波透過樣品后速率的變化與樣品材料的物理性質和熱力學性質密切相關，如密度、孔隙率和濃度等。主動聲波依賴于聲波穿透物體的能力，主要應用于聲音易于穿透的液體或混懸樣品，如混懸劑的質量評價和樣品瓶中的填裝容量水平的檢測。 

被動聲學技術基于收集過程中發出的聲波，依靠聲學傳感器的敏感度和收集特定的產品或監測工藝頻率聲波信息的能力。為避免被其他聲音或噪聲的干擾需要選擇合適的頻率。被動聲學的應用主要包括監測制劑制備過程等，如高剪切制粒、流化床制粒、滾壓法和壓片過程。

蓄熱系數是指物質能夠吸附熱量的速率，是物體結合了熱導、密度和熱容的性質。增加密度會增加蓄熱系數；蓄熱系數的變異性越大說明物體是越不均勻分布等。由于物料的蓄熱系數對其組成和物理性質比較敏感（如密度和孔隙率等），所以該參數可用來監測藥品生產過程，包括濕法制粒、混合、干燥和混合過程等，利用水的蓄熱系數變化遠大于典型固體藥物的特點，通過利用旁線技術，控制制粒終點、監測流化床干燥和混合過程。

色譜理論、色譜材料（如固定相，樹脂或者特定顆粒和孔徑的固定相支撐劑等）、色譜柱（直徑和長度）和分離方法（不同的分離機制）的發展提供了更好的分離效率和特異性，從而使得快速在線分析成為可能。另外，色譜硬件系統的最小化可以使整個分析系統更加穩定從而適合在生產環境下使用，目前進行實時工藝監測和控制的應用案例包括反應終點監測、色譜柱的樣品分離和收集及發酵液中營養成分加入量的監測等,當需要實時質量決定的時候，在線色譜檢測系統因滿足與工藝設備實時同步的要求從而可以提供有效、準確的工藝控制。

激光衍射技術主要用于表征氣霧劑、乳劑、混懸劑和噴霧劑（包括定量吸入劑）和低密度粉體流（如粉碎后出口物流）。激光衍射法測定的是顆粒的平均直徑并可獲得基于體積徑的粒徑分布結果。

通常光學工具應用原理有以下幾種方式：

其他過程分析工具還包括離線研究設備的在線應用轉化，如NMR等。 

一些新的技術則是將已有的技術使用到新的應用上。如應用X射線進行非破壞性監測泡罩包裝中產品是否存在或外來異物檢測（如干燥和粉碎過程中API的污染情況）。X射線也可作為層析源來獲取片劑中API的分布的空間信息。 

空間信息也可以通過應用如太赫茲（Tera-hertz)等遠紅外的長波長燒譜技術來獲取。太赫茲波分散于固體樣品內并反映了樣品折射率的變化，這種特性使其在包衣或多層片的監測方面有很大的應用前景。如果所測量的片層厚度范圍在該項技術的穿透范圍之內（更重要的是多層片的厚度差異，這取決于所應用波長的范圍），該技術則尤為適合。

當獲得的數據多于二維的時候就需要進行數據對多變量數據分析。例如當在線收集光譜數據同時又會加入時間變量，這樣整個數據就有2個變量：時間和波長。同樣在線聲學、激光衍射和色譜數據除時間外還分別有頻率、粒徑和洗脫時間等變量。多變量分析用來分析多維數據，并可從中說明和分析所有的顯著變量。
 

這里主要以口服固體藥物制劑為例說明PAT在藥品研制和生產中監測和控制單元操作的應用。

利用光譜學技術進行原料藥的鑒別有以下優點：

近紅外、中紅外和拉曼光譜已經廣泛應用于制藥工業中實驗室原料藥鑒別。當前尚需開發在線光譜技術方法以減少操作所需要的經驗性，并能將該方法推廣到生產工廠中所有原料藥和在線材料檢測中去。 

近紅外鑒定通常都是對近紅外光譜進行數學或化學計量學轉換，并于類似的參比圖庫進行比較。近紅外鑒別譜圖庫的主要優勢是其測試的快速無損傷性。另外由于近紅外光譜含有與樣品物理性質有關的信息（即粒徑、孔隙率和密度等），所以該方法可以用來確認樣品同時滿足化學和物理的標準要求。

配有光纖光學探頭的近紅外光譜儀可以對生產車間中的原材料以及在線物料進行鑒別和驗證。隨著對原材料鑒別的要求日趨嚴格（每一桶需要用來進行藥品生產的活性成分都需要進行鑒別），通過采用快速近紅外鑒別分析的方法可以節省大量的資源。 

衰減全反射中紅外光譜也可以用作原材料化學和物理性質的在線快速分析，該方法已經被主要的藥典接受用于化學物質鑒別，在某些情況下可以用于某些物理鑒別，如區分不同固態晶型等。該方法具有高專屬性，幾乎不需要圖譜庫中的參比圖譜。光譜數據可通過直接與現有的譜圖比較，也可通過與近紅外光譜所類似的處理后進行辨別分析。從樣品的角度考慮，衰減全反射中紅外光譜不需要制備樣品，不容易受到樣品粒徑變化的影響，采樣時間約為1min并可用少于1mg的樣品產生足夠的光譜圖。這些優點使得衰減全反射中紅外光譜尤為適用于作用強烈的化合物的鑒別。

混合是固體制劑生產中較為常見的單元操作之一，為了保證混合的均勻性，現行的工業標準均要求自混合器中或混合器流人物料桶中獲取單元劑量樣品。如果樣品的含量位于理論值的85%-115%的范圍內，則認為混合過程是均勻的，因為采樣器取樣的過程會導致樣品產生分層現象，所以可能會對本來均勻的樣品產生誤導性的結果。 

根據光譜儀的位置不同，實時監測既可采用連續方式進行也可采用每旋轉周期測量一次的方式，因為粉末混合器中是處于連續運動的狀態，所以每個收集到的光譜圖都是來源于不同的粉末樣品，由于測量和分析都是實時進行，所以混合終點也可進行實時判定。這尤其有利于那些混合均勻度對原料或者上游單元操作敏感的工藝過程。確保樣品的混合均勻性可以降低在生產工藝的后期階段產生含量固體制劑開發和制備中的應用均勻度問題的風險。除含量均勻度外，如粒徑、密度、水分含量或片劑的硬度等都與混合過程中的近紅外光譜相關。 

近紅外光譜和拉曼光譜都可用來監測混合過程并判定混合終點。對滾筒混合器而言，選擇用于混合監測的光譜儀需要考慮以下因素：

對于連續混合器是可以實現反饋控制，光譜儀用來監測出口處物料的狀態，根據其所獲得的均勻度數據來調節物料的滯留時間和進料速率，從而最終制造出均勻度可接受的產品。

干法制粒所壓制的帶狀物經研磨后變為顆粒從而適合于后續的單元操作（如混合、壓片等）。API、潤滑劑和壓制的大片的均勻度可以利用近紅外技術進行在線監測。經過特殊設計的專用測量探頭可以安裝到滾壓機上以測定API、潤滑劑和密度的變化。AP1和潤滑劑的變化通過監控特征波長來實現，而密度的監測可以追蹤光譜的基線變化。實時監測的質量特性可以提醒操作者改變工藝或者環境從而使得經過適當的調節生產出符合質量要求的產品。

最常見的濕法制粒工藝是在水性黏合劑存在情況下采用高剪切混合制粒后利用流化床進行干燥。用來監測制粒工藝的技術除近紅外技術還包括功率輸出、聲頻發射、熱擴散系數、聚焦束反射顯微鏡等。高剪切制粒機的功率曲線應用于制粒過程終點的判定已經有幾十年的時間。輸出功率與顆粒制粒密切相關，并可以利用工具進行實時監測以確保所生產顆粒具有良好的批間重現性。與顆粒制粒密切相關，并可以利用工具進行實時監測以確保所生產顆粒具有良好的批間重現性。

濕法制粒是個快速的工藝過程，因此需要高的掃描速率（若干秒／次掃描），并且需要測量的波長范圍要大于1940nm。近紅外光譜可以通過觀測合適的波長信號變化趨勢，監測活性成分或輔料在顆粒中的分布和溶出。 

另外濕法制粒需要關注的質量性質還有顆粒粒徑。測定顆粒的粒徑分布（包括體積徑和數量徑）可以利用能夠處理高固體含量樣品的技術方法（如聚焦束反射顯微鏡）通過優化安裝角度和利用局部探頭加熱裝置構建系統和探頭來克服物料床的高密度挑戰，同時利用FBRM技術進行測定和控制顆粒生長的速度。

流化床干燥法是比較商用的一種減少顆粒中水分的干燥技術，粉體中的水分含量是藥品生產過程中一直備受關注的指標。 

近紅外光譜技術可以有效實現實時監測干燥過程中的水分含量。干燥過程中收集到的近紅外圖譜數據時通過建立模型校正，獲得計算出的實時水分數據，控制干燥終點以達到符合質量標準。在線水分實時監測可以消除二次干燥的需求，從而減少總的操作時間。另外實時監測系統可以根據具體顆粒的性質變化增加或減少干燥時間，從而保證每次均獲得滿足目標要求的水分含量。 

當選擇光譜儀作為監測干燥的應用時，應注意考慮以下幾個因素：
 

膠囊灌裝的主要產品質量標準是含量均勻度和裝量差異。近紅外技術和軟X射線技術應用于膠囊灌裝機用來實時監測含量均勻度和填裝重量，另外還包括利用振動光譜經光纖探頭監測加料斗中和粉體桶中是否有分層現象出現、在線膠囊重量檢查器，這些技術可以獲得含量均勻度或重量的實時變化信息，從而為質量控制提供更及時的反饋信息和把握時機。

片劑的主要產品質量標準是含量均勻度、硬度、片重和溶出曲線。在線設備可以獲取近紅外光譜并在幾分鐘內對每片進行片重、片厚和硬度的測定，獲取這些數據和合適的質量標準可允許參數放行。在線壓力和重量儀器是易于獲得的，可以用來在反饋控制循環中根據需要調節粉末填充和壓力，從而將片重和片劑厚度維持固定的水平。

包衣過程主要是應用上色包衣步驟，主要關注片劑表面狀態。隨著功能性和活性成分包衣應用的增加，如何決定包衣重量和包衣厚度就成為關鍵，對于功能性包衣會影響釋放曲線，而如果是活性成分包衣則會影響最終含量。 

實時包衣數據可以通過安裝在線設備獲得，從而實現實時包衣參數的控制。包衣機內部的監測設備安裝位置和樣品代表性方式是實現的關鍵。例如將近紅外光譜裝配在片劑的自動取樣器上，考慮到近紅外不能穿透片劑包衣成分里如遮光劑，因此這類測量通常在進行顏色包衣之前完成。也有文獻報道利用太赫茲光譜（terahertz spectroscopy)來測定包衣厚度，這項技術可以為片劑的多重包衣或者雙層片開發提供非常有用的信息，而近來有關儀器設備的開發進展也使得對包衣和壓片過程進行實時監測成為可能。

固體制劑事業部作為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術、難溶性藥物等多項制劑技術平臺，在多領域藥物研發積累了豐富經驗。 

固體制劑事業部目前在研項目50余個，每年能夠完成近20個項目的申報，開發品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統等多個領域。 

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