口服給藥是藥物最為常見的給藥形式，相比于靜脈注射、皮下注射、肌肉注射以及吸入等給藥方式來講，口服途徑給藥具有藥物服用方式的便利性、也具有良好的患者依從性、最重要一點是具有大規模產業化的簡易性和可操作性。但盡管有這些優點，口服制劑的發展仍然面臨著一些挑戰，這些限制性的方面主要來自于藥物較差的溶解性和滲透性，自然地，藥物的吸收也會因其不良的理化性質而受到限制。另外由于口服固體制劑經由腸胃道吸收，不可避免地會引起一些腸胃道的局部刺激和惡心反胃等情況。此外，藥物在機體內的生物基質穩定性，生理學屏障阻礙，以及一些轉運蛋白和代謝酶的作用也會對藥物體內的吸收分布造成影響。
 

生物等效性試驗（BE試驗）是一致性評價和化藥仿制藥申報注冊中的重要環節。BE試驗多數情況下以藥代動力學參數為指標，比較同種藥物的相同或者不同劑型，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度的統計學差異。最后通過血藥濃度的測定與分析，比較不同的制劑在受試者體內的吸收差異性，以此來推測其臨床治療效果和制劑間的等效情況。近十年來，總局對于BE試驗的管理力度和技術要求越來越嚴格，并逐漸趨于和歐美一致。因此，系統詳實地了解口服制劑給藥過程中，原輔料的理化性質，制劑工藝的細節，人體生理學特征及腸胃道滲透性能，藥物的ADME過程和藥物藥代動力學對BE試驗的影響在藥物研發過程中具有重要意義。
 

口服固體制劑在人體內的吸收過程
 

想要深入了解口服固體制劑生物等效性的影響因素，必須對口服固體制劑在人體內的吸收過程做出詳細清楚的了解。如圖1所示，口服固體腸溶制劑在生物體內要經過崩解、分散、溶出、滲透等幾個步驟，才具備被生物機體吸收的前提條件^[1]。
 

Figure1. 一般固體腸溶制劑在人體內的崩散溶滲過程
 

一般地，藥物API分子在腸腔完成崩散溶滲等過程之后，它們會通過小腸絨毛上皮細胞被吸收^[2]。如圖2所示，該步驟中，小腸絨毛上皮細胞對藥物粒子的吸收方式主要取決于API粒徑的大小、其分子量大小和其表面的官能團和化學結構特征。粒徑在100到500納米的API粒子一般經由細胞內吞作用或者細胞攝取的方式進入細胞。
 

Figure2. 一般固體腸溶制劑在人體內的跨膜轉運過程

以上匯總解釋了口服固體制劑吸收過程的兩個限速步驟，即，藥物溶出步驟和跨膜轉運步驟。以上兩個步驟跟API的分子量、脂/水溶性、以及人體生理學狀態緊密相關。藥物溶出足夠快時，跨膜轉運是藥物吸收的限速過程，但當藥物溶出較慢時，藥物的溶出釋放可能成為藥物吸收的限速步驟。
 

藥物在人體內ADME過程的影響因素
 

Figure3. 影響小分子藥物體內吸收情況的因素匯總

Figure4. 藥物在人體內ADME過程的影響因子
 

在固體制劑藥物吸收過程分析中，我們可以總結得到，影響其吸收的主要因素包括人體生理學特征，藥物原輔料的理化性質，和制劑工藝三個主要方面的因素，此外受試者年齡，性別，種群和其他因素也會對藥物的體內吸收行為發生影響。如圖3，Mohammed S.Alqahtani等科學家在文獻中匯總了藥物吸收過程的影響因素^[2]。進一步地,Filippos Kesisoglou等科學家進行了更為詳細的總結，在圖4中全面匯總了藥物在人體內吸收，分布，代謝，排泄全命運周期的關聯因素和影響因子^[3]。
 

生理學因素與食物的影響
 

首先，胃腸液成分與性質對藥物的吸收存在顯著影響，腸胃道pH值的變化，會影響小分子藥物的解離狀態，這對于許多小分子化合物的吸收至關重要。膽汁中的的膽酸鹽對難溶性藥物有增溶作用，從機制上來講可以促進吸收。其次,胃排空速度的快慢，對藥物的吸收也有影響。絕大多數藥物在小腸中吸收，那么胃排空加快，藥物到達小腸部位時間就會變短，吸收就會加快，生物利用度會提高。腸胃道的蠕動可使食物與藥物充分混合，小腸的固有運動可促進固體制劑的進一步崩解，有利于藥物的吸收。
 

Figure5. 食物對于藥物PK的影響
 

提及生理學因素對藥物吸收的影響，不得不提到食物對于藥物吸收的影響。如圖5所示，揭示了食物對于PK的三種影響狀態^[4]。食物對于藥物吸收的影響機制較為綜合，涉及腸胃道pH值的變化，膽汁分泌，胃排空時間和腸胃蠕動等方方面面。具體影響如下：食物改變腸胃道的酸堿性，由于進食后胃酸或胃蛋白酶分泌增加，對于酸堿環境較為敏感的藥物，會影響其溶出溶解性質，化學穩定性等特性，進一步對其藥理藥效產生影響。高脂肪食物會降低胃腸道動力，從而減慢胃排空速率，食物改變胃腸道動力之后，對藥物的吸收會產生影響。另外，高脂餐也可以促進膽汁分泌，增加血液循環。也有研究表明，食物中的特殊蛋白質可與部分藥物結合成鹽，形成藥物蛋白復合物結構，致使藥物體內吸收分布情況發生變化，或使得減少吸收，降低生物利用度達不到治療效果，或使得吸收增強，血藥濃度超過最低毒性劑量濃度。

原輔料理化性質的影響

1. API性質

談及API性質，應首先關注API的粒徑分布情況。一般來講，API粒徑越小，比表面積越大，藥物的溶解溶出速度越快。所以為達到增加難溶性藥物吸收目的，可采用藥物微粉化技術，降低藥物粒徑提高比表面積。對于難溶性藥物來講，普通工藝的片劑可能存在批間溶出重現性差、生物利用度變異較高的問題，進而直接影響臨床效果, 通過降低API的粒徑,可使API含量更為均勻，藥片更為細膩。
 

藥物的晶型會影響其溶出速率，進而影響藥物的體內吸收，在不考慮其他因素下的情況下，溶出最快的是無定形態。雖然無定形狀態溶出較快，但可能會在貯存或穩定性期間發生晶型的轉化，改變其溶出性質。有些多晶的品種在穩定性期間發生溶出變慢的情況，有可能是發生了轉晶的情況。在固體制劑加工過程中，應對晶型問題予以足夠的重視。
 

成鹽的策略對藥物溶出也有影響，難溶性化合物成鹽后，溶解度增加，能夠在消化道中迅速溶解，生物利用度提高，改良其PK特征。

2. 輔料性質
 

輔料稱為非活性成分。但是，輔料可以影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程。研究表明，輔料對藥物的溶解度，溶出，滲透性，吸收等性質均有影響。添加功能性輔料的目的在于改善制劑的穩定性、控制藥物釋放、便于工業化大批量生產等。合適的輔料選擇可以調節藥物釋放情況、解決制劑穩定性、生產可行性、設備匹配性等諸多問題。但是輔料的使用預期往往只能改善其中某一個方面，所以經常需要在幾個面臨的問題之間做一些平衡，采取一定的工藝策略解決這些問題。
 

總的來講，輔料對于藥物制劑的溶解溶出影響較為復雜，不同輔料的作用機理機制也不盡相同。值得一提的是，有些輔料可以導致API晶型的轉變。一般認為輔料對BSC I類藥物溶出影響較小，對BCS III類藥物的溶出影響有限，對于BSC II類和BCS IV藥物來說，輔料對溶出影響較為顯著。
 

工藝與制劑的影響
 

原輔料的理化性質可以影響口服固體制劑的吸收，溶解度大、分子量小的藥物溶出和吸收較快。同種藥物的不同劑型，其吸收也有較大的差異。一般來講，緩釋制劑溶出和吸收慢于片劑慢于膠囊劑。
 

那么，對于劑量和劑型相同的同種藥物，因制劑工藝的不同，藥物吸收速度和程度也會有明顯差異。如圖6的匯總所示，采用不同的工藝技術對不同BCS分類藥物進行制備后，各藥物的藥代動力學特征會有顯著改善^[2]。
 

Figure6. 工藝與劑型對于藥物PK的影響
 

思考與后記
 

綜上所述，藥物的口服吸收取決于藥物API的溶解度、粒徑、晶型、滲透性和輔料的性質以及人體胃腸道的生理學特性和食物攝取情況等等因素。這其中的每個因素都影響藥物的釋放，吸收和藥代動力學性質。在藥物研發過程中，一般采用體外溶出實驗獲取溶出數據，后使用Gastroplus軟件進行以生理學為基礎的藥代動力學（PBPK）建模，對藥物的吸收情況進行評價預測。
 

在進行口服固體制劑的溶出實驗時，溶出介質，原輔料理化性質等等因素都需要進行充分研究，來保證自制品與自制品批次間，自制品與參比批次間的溶出行為和品質的一致性，為臨床生物等效性試驗的開展奠定前期良好基礎。

 

參考文獻：