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簡體中文驚喜解讀-包裝系統相容性研究
《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求(征求意見稿)》[1]中明確提出注射劑需開展包裝材料和容器的相容性研究。同時公眾對藥品的安全意識也在不斷加強，對由包裝系統引發的安全性問題關注度也日益增加，各國也出臺了相應的法律法規及指導原則。《化學藥物注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》[2]、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)》[3]、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)》[4]等。本文結合實際工作中的一些經驗對相應指導原則進行了解讀，可供大家借鑒。
包裝系統是指容納和保護藥品的所有包裝組件，包括直接接觸藥品的包裝組件和起額外保護作用的次級包裝組件。作為藥品包裝組件，一方面應滿足包裝系統對密封性的要求，為藥品提供保護并符合包裝預期的使用功能；另一方面還應與藥品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性風險的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求，且不會因為吸附藥品中的有效成分或功能性輔料，影響藥品的質量、療效和安全性。本文主要從相容性研究的過程和主要內容兩個方面進行解讀。
圖1 包裝系統相容性研究過程
? 確認包裝系統各組件的法規符合性、質量標準符合性并獲得證明性材料；
? 收集包裝系統各組件的配方信息、加工助劑信息、清洗劑及清洗方式等基本信息，以便獲得添加劑及引入雜質信息用于研究；
? 收集與藥品相關的處方組成、關鍵工藝參數、規格、裝量、儲存條件、給藥途徑、給藥方式和每日最大臨床使用劑量等信息，以便確定提取條件及雜質研究限度。
根據包裝系統和藥品的特點，合理設計提取試驗和/或模擬提取試驗，方案需結合USP章節<1663>[5]、<1664>[6]、<660>[7]、<661>[8]中相關內容進行設計，對于存在多種包裝規格相同材質的品種，宜首選比表面積最大的包裝系統進行提取試驗，對于不同包裝材質或者不同來源的均需進行提取試驗研究。參考 YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》[9]中相關要求，提取試驗和/或模擬提取試驗需對3批空包裝系統進行研究。
? 采用適宜的溶媒、藥品或模擬藥品，選用一定的提取方式和提取條件，在較嚴苛的條件下，對包裝系統各組件或整個包裝系統進行提取試驗和/或模擬提取試驗，對包裝系統各組件中的可提取無機物和有機物進行定性定量研究，用化學分析的方式進行初步風險評估，預測可能潛在的目標浸出物，并依據研究過程中獲得已知可提取物的種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導后續的浸出物研究；
? 安瓿瓶和注射劑瓶需首先評估玻璃脫片風險，可參考《ASTM F 1980:2002無菌醫療器械包裝的加速老化試驗標準指南》[10]，取0月的樣品在加速條件下進行侵蝕實驗，在短期內得到相當于長期條件的產品，同時用氫氧化鈉溶液制備陽性對照樣品，采用掃描電子顯微鏡(SEM)進行檢測，同時關注 Si、B 和 Al 元素的變化趨勢及突躍點，突躍點可能預示著較高的脫片風險。
采用所使用包裝系統的擬市售包裝的藥品(3批)進行浸出物研究(遷移試驗)。對浸出物的檢測方法進行充分的方法學研究，確認檢測方法可專屬、準確、靈敏、穩定地檢出浸出物。遷移試驗一般可與藥品穩定性研究一同設計，檢測穩定性試驗相應時間點藥品中的浸出物，觀察浸出物的變化趨勢，對試驗數據進行必要的統計分析和總結。
(注：吸附試驗一般與藥品穩定性試驗同時進行，相容性研究可不再考察。)
采用列表的方式對可提取物和/或浸出物進行安全性評估，可采用PDE法、SCT或QT法、TTC法等計算有機物雜質限度，可采用結構活性數據庫及互聯網等毒理學參考文獻獲得數據進行毒性評估；可參考 ICH Q3C[11]、ICH Q3D[12] 和 ICH M7[13] 雜質評估思路進行雜質評估。
通過提取試驗、模擬提取試驗和遷移試驗結果及安全性評估結果確定包裝系統與藥品是否相容，包裝系統是否適用。
圖2 提取試驗設計
? 提取介質：純化水、酸性緩沖溶液( pH 應不高于藥品實際處方，一般選擇 pH2.5 緩沖液)、堿性緩沖溶液( pH 應不低于藥品實際處方，一般選擇 pH10.0 緩沖液)、復溶后藥液/藥液(如活性成分干擾檢測，可選擇不含活性成分的空白制劑溶液)、乙醇水溶液(有機相比例應不低于藥品實際處方，一般選擇50%乙醇溶液)、正己烷或二氯甲烷(僅適用于氣霧劑或特定用途)；
? 提取條件（溫度、時間）：一般需考慮生產工藝中可能的加熱因素，例如凍干工藝中最高溫度下的持續時間、終端滅菌溫度及持續時間、配液灌封過程中的最高溫度及持續時間。一般選擇40℃/60℃/121℃；30分鐘/60分鐘/12小時/24小時，可根據工藝特點選擇試驗設備，烘箱、震蕩水浴槽或滅菌器；
? 提取方式：參考藥品生產工藝信息及藥品在生產、貯存、運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。一般采取剪碎浸泡震蕩提取或整套裝置震蕩提取(可采用正立、倒置方式)。其中覆膜膠塞可根據其覆膜作用采用整個完整膠塞浸泡提取不進行剪碎處理。
圖3 浸出物試驗設計
? 試驗條件：參考說明書中貯藏條件及品種特點，結合 ICH 指導原則和中國藥典穩定性指導原則擬定穩定性放樣條件，一般穩定的品種考察條件：
加速：40℃±2℃，75%±5%或30℃±2℃，65%±5%；
長期：25℃±2℃，60%±5%；
注意半滲透性材質需按照ICH指導原則擬定低濕度的考察條件；
? 試驗時間：按照產品效期進行放樣點設計，并增加高于效期點的放樣點，一般按照加速3月、加速6月、長期6月、長期12月、長期24月、效期點、效期以上點。存在多規格的品種穩定性考察樣品各規格均需檢測，同時關注不同材質包裝系統的放樣方式，一般玻璃安瓿及半滲透材質可選擇平放，注射劑瓶+膠塞可選擇正立和倒置均放置(例如加速3月、加速6月、長期6月、效期點關鍵點均檢測，其他常規放樣點首選倒置方式樣品進行檢測，如雜質無明顯變化同時考慮元素雜質的浸出風險較低，故可不再檢測正立樣品。
? 考察項目：通過提取試驗、模擬提取試驗(浸出物預試驗)進行有機物及無機物評估，確定需繼續進行浸出物研究的雜質。其中 Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Si、B、Al 13種元素需研究。
元素雜質使用 ICP-MS、ICP-OES、AAS 等儀器進行半定量和/或定量分析；有機物雜質使用 GC-MS、LC-MS、HPLC、IC、GC 等儀器進行半定量和/或定量分析。
參考中國藥典指導原則 9101《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》[14]進行方法驗證:
? 半定量方法需進行系統適用性和靈敏度驗證；
? 定量方法需進行專屬性、靈敏度、線性和范圍、精密度、準確度等驗證。
圖4 可提取物和浸出物的評估分析
? 已知添加成分
? 從信息收集獲得已知添加成分，通過文獻調研獲得人每日允許暴露量(PDE)進行半定量評估；
? 如無法獲得 PDE 值可參考 ICH Q3C、ICH Q3D 和 ICH M7 等指導原則，通過 LD50、TD50、LOEL、NOEL 等數據進行轉化得到評估限度。毒性數據可從結構活性數據庫，如DEREK，ToxTree，LeadScope，CCRIS，HSDB，TOXNET，RTECS，TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL，TOXBIO 和 TOXCAS，以及互聯網等毒理學參考文獻中獲得。
? 經積累的可能存在的成分
由于彈性體的組成較復雜且存在較多的變更風險，故積累建立彈性體的可提取物數據庫很有必要，評估思路同已知添加成分。
? 需特殊關注的物質
對于亞硝銨類、多環芳烴類、2-巰基苯并噻唑及指導原則中收錄的需關注的物質建立經驗證的方法進行定量分析，以保證特殊關注雜質在包裝系統中質量可控。
? 未知成分
按照美國產品質量研究所(PQRI)[15]中推薦的非腸道途徑產品的安全性閾值(SCT)為 1.5μg/天，界定閾值(QT)為 5μg/天，結合日服用最大藥量計算得到分析評價閾值(AET)，同時結合檢測儀器的特點選擇合適的內標進行半定量評估，對未知雜質進行分析鑒定，經鑒定可能有4種結果，確定的、可能的、不確定的、未知的，分別根據鑒定結果進行再評估。
06 安全性評估及結論
? 可提取物
? 對于不超過 AET 的可提取物，可界定該提取物導致的安全性風險小，在后續的浸出物研究試驗中可不對該提取物進行研究；
? 對于高于 AET 的可提取物，需進行鑒別或結構確認以及半定量分析，進行初步毒理學評估以判斷該物質是否對人體有害。
1、若該提取物對人體無特殊安全性風險，則在后續的浸出物研究試驗中可不對該提取物進行研究;
2、若該提取物對人體有特殊的安全性風險或具有結構活性關系(SAR)的相關風險，則需在后續的遷移試驗中進行該提取物的研究。
? 浸出物
? 如果浸出物含量低于人體每日允許暴露量(PDE)或 SCT 時，可認為浸出物的水平對人體產生的風險是可以接受的；
? 如果浸出物的含量高于 PDE ，則認為浸出物的水平所產生的風險是不可以接受的。如確定為包裝系統中的部分組件引入，建議更換包裝系統中該組件；
? 如果浸出物的含量高于 SCT ，需對化合物進行鑒定，并明確是否存在警示結構。如存在警示結構，建議進行該浸出物的細菌回復突變(Ames)試驗；如其 Ames 試驗結果為陽性，并確定為包裝系統中的某個組件引入，建議更換包裝系統中該組件；如不存在警示結構，則該浸出物的含量不得超過 QT 值，否則應進行毒理學評估。
[1] 《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》(國家藥品監督管理局)
[2] 《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)》(國家藥品監督管理局)
[3] 《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)》(國家藥品監督管理局)
[4] 《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求(征求意見稿)》
[5] USP<1663> Assessment of Extractables associated with Pharmaceutical Packaging/delivery System.
[6] USP<1664> Assessment of Drug Product Leachables associated with Pharmaceutical Packaging/delivery System.
[7] <660> CONTAINERS —GLASS
[8] <661> CONTAINERS —PLASTICS
[9] YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》
[10] 《ASTM F 1980:2002無菌醫療器械包裝的加速老化試驗標準指南》
[11] 殘留溶劑指導原則 Q3C(R7)
[12] 元素雜質指導原則 Q3D(R1)
[13] M7評估和控制藥物中 DNA 反應性(致突變)雜質以限制潛在的致癌風險行業指南
[14] 中國藥典2020年四部指導原則 9101《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》
[15] PQRI美國產品質量研究所-Product Quality Research Institute.
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