2020年6月24日，國家藥品監督管理局藥品審評中心公布了《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》，不到5000字的內容，卻蘊含巨大的信息量。

　　其中，大家有沒有注意到“概念驗證”這個詞？一共出現了3次：

　　1、因此，化藥改良新藥的臨床研發可借鑒已上市藥品的臨床開發經驗，立足于明確的臨床需求——如現有已上市藥品療效待提高、毒性待改善或給藥方式待優化等，進行優化。開展必要的臨床試驗，通常在臨床試驗中對臨床優勢進行概念驗證，并最終確證。

　　2、部分化藥改良新藥可能具備探索新適應癥的潛力。如通過優化結構、劑型或改變給藥方式等途徑開發新適應癥，可借鑒已上市藥品的臨床試驗數據，對結構或靶點已知的毒性進行風險控制，適當簡化早期劑量探索試驗，從探索新適應癥的概念驗證試驗時，則應遵照創新藥研發的一般規律，逐步遞進以證實獲益。

　　3、以改善現有藥物安全性為目的的化藥改良新藥，首先應明確待改善的不良反應發生機制——是與化藥活性成分單體的脫靶毒性或某毒性代謝產物相關，與原制劑的組織分布和藥代動力學特征相關，還是與處方中的某輔料相關；并在非臨床研究中對相關機制進行研究，在臨床試驗中對安全性優勢進行概念驗證。

　　指導原則要會看，里面可是字字珠璣，絕無啰嗦！

　　這里的“概念驗證”也不是一個虛詞，而是實打實的一種試驗類型，根據chictr.org.cn數據庫搜尋結果，發現這種類型的試驗也只有5項：

【登記號】試驗題目

【CTR20200049】HTD1801對成年PSC患者的有效性與安全性的POC和劑量探索性研究；

【ChiCTR1900024869】奧馬珠單抗治療蕁麻疹性血管炎療效及療效預測指標的研究；

【ChiCTR1900021742】個體化輔助（免疫）療法在原發可切除性胰腺癌中的概念驗證研究；

【ChiCTR1800018620】特立帕肽（甲狀旁腺激素，PTH(1-34)）治療骨質疏松伴腰椎間盤退變腰痛患者的Ⅳ期多中心隨機雙盲安慰劑對照概念驗證性臨床試驗方案；

【ChiCTR-INR-17011425】常規抗精神病藥物治療合并低劑量電抽搐療法（Low-doseElectroconvulsivetherapy，LECT）對精神分裂癥患者的療效、認知損害的先行性概念驗證性試驗。

既然指南明確了應該開展，而實際開展的又那么少，這里的GAP就該有人填補。今天的任務就是填補大坑，為日后開展“概念驗證性試驗”，先鋪一些認知上的路。

　　一、“概念驗證”的開端，還是為了省錢

90年代之前的研發思路：使用疾病動物模型篩選具有活性的新化合物實體、天然化合物，然而這種模式存在明顯的弊端，動物模型常常不能準確預測人體內的療效，所以就有企業將研發思路轉到靶位開發上去，再根據靶位點來設計、篩選和優化新化合物實體，最終推出新藥。

　　策略初期優勢非常明顯，上個世紀末很多明星產品都靠這種思路研發成功，2000年后，這種模式的瓶頸開始顯現，導致新化合物上市速度減慢，失敗率增加。有數據顯示，不同階段試驗數量到藥物上市的轉換率有如下趨勢：

　　數據分析結果可知，大部分新化合物停滯在II期試驗上，其主要原因是藥物的有效性。II期的失敗當然意味著之前的人力和資金的投入都付之東流，故基于降低成本和控制風險的考慮，必須減少開發無效候選藥物。

　　二、如何降低開發風險？

　　機制驗證POM（proof of mechanism）：是通過試驗使藥物的藥理效應可以安全地在人體中表現出來。它強調的是人體，而不是過去在研發早期所用的動物模型。

概念驗證POC（proof of concept）：是指驗證候選藥物的藥理效應可以轉化成臨床獲益，一般在早期臨床研究階段進行（通常它們被放在II期研究中），可以獨立進行，如下圖所示：

　　臨床中的療效是藥理效應的長時間作用和累加的結果，在一個靶點上產生的藥理效應并不一定就能夠轉化成臨床方面的治療效果。例如某藥確實能抑制某疾病代謝途徑中的關鍵一步，但疾病所涉及的代謝途徑通常不是一條，還有代謝旁路存在，所以對某一途徑關鍵步驟的抑制，并不一定能帶來所期望的臨床效益。

　　雖然國外有文獻報道說1/3的新化合物實體在I期完成了POC確認，2/3在II期完成POC確認，極少數在III期完成。但從文初我們在國內臨床試驗數據庫當中的搜索結果看，POC至少在國內還鮮有人再做，卻又是一種趨勢，因為這一策略可以降低成本控制風險，同時也被NMPA所推薦。

　　大多數的POC在IIa期完成，這是因為此時已有一些臨床研究的結果可供參考。此時，在進行研究設計時，最簡單的方法是選擇一個劑量（最大耐受劑量，MTD）和一個安慰劑進行比對研究。在MTD劑量下，如果不能觀察到藥物療效信號（POC陰性），通常情況下，低于MTD劑量也觀察不到療效（U型量效關系曲線除外），繼續試驗的風險極高；反之，如果能看到一些符合標準的藥效學信號（POC陽性），繼續研究就有了可能，并可在很大程度上有獲得批準上市的可能。

　　三、POC試驗設計

　　IIa期開展POC試驗時，首先選擇合適的疾病患者，他們最要具有明確的分子靶位。靶位的選擇應當考慮3個因素：

　　a. 每種疾病受多個gene和環境因素的影響，但靶點常常只有1個，且藥物的活性是調諧靶位的下游途徑；

　　b. 藥效與疾病途徑異常程度呈現比例關系；

　　c. 在某一藥物暴露劑量下，這些患者群體應該是均一的，以便在較小的群體中盡快獲得陽性結果，此外，也可以用富集法“獲取”具有藥物作用靶位的患者。

　　而設計上，對療效終點的選擇，盡量選擇變異度低的指標，這通常意味著可以入選較少的患者；另外指標應答較為快速，通常應小于等于4周。所以，POC所選擇終點常常是與臨床療效，具有中、高度關聯性的生物標志物，這樣可以加快試驗進度。

　　荷蘭臨床藥理學家Cohen曾對候選藥物是否繼續開展試驗的決策問題，總結出3大決策基石：

　　1. 藥物在靶位的暴露水平；

　　2. 藥物對靶位的占領水平；

　　3. 藥物作用于靶點后出現的功能性作用。

　　他認為如果滿足這3點，則該候選藥物開發成功的機率最高。以上這3點，1和2如果出現，相當于POM陽性，如果3的情況發生，相當于是POC陽性信號。

　　四、似曾相識的感覺？POM/POC和PK/PD的關系

　　藥物研發當中的各種專有名詞，縮寫滿天飛，仔細看有些術語也有重疊的地方，或者就是某一名詞的子集。

　　對于POM，POC研究來說，他們有點類似于臨床早期階段的PK/PD研究，或者你將其理解為PK/PD研究的一部分也不錯。當然，子集和母集也是有區別的。POM選擇的生物標記物主要和候選分子的作用機制相關；POC研究選擇與臨床療效有關的下游生物標志物作為指標。另外，PK/PD研究可以進行建模和模擬的方法進行，而POM，POC通常都是實打實的研究，不做建模和模擬。凡事有例外，我們在下面就會看到反例。

　　五、舉3個真實的栗子

　　例1：PD-1項目

　　在該項目的I期研究中，我們設計的POM研究包括外周血CD8+ T細胞表面PD-1受體占有率， IL-2、 IL-4、IL-6、IFN-γ和TNFa等生物標記物；在MTD劑量確定后，我們采用MHC-I，PD-L1，TIL，MSH-I/dMMR，以及EBV、HPV、MCV、HBV/HCV感染情況等指標進行POC的研究，以增加研究的風險可控性。

　　例2：其次，我們來看一個早期看起來很美，最終卻失敗的栗子。

　　ASK8007是針對“骨橋蛋白”Oseopotin開發的人源化單克隆抗體，骨橋蛋白被認為是與RA發病機制有關的靶點。在ASK8007的FIH研究中，除安全性、耐受性、PK研究外，研究者發現體內骨橋蛋白-ASK8007復合物的含量與劑量呈現比例關系，即POM陽性。但隨后在患者開展的POC研究中，以常用的RA療效指標進行觀察，則發現該藥與安慰劑組無顯著性差異，POC結果陰性。也就是說骨橋蛋白作為RA的治療新靶點可能存在問題。

　　例3：最后，要舉一個最近的、成功的栗子

　　近期ABBV公布的一項M16-560的IIa期概念性驗證研究，它評估ABBV-3373相比對照藥Humira（阿達木單抗）對MTX應答不足的中重度RA患者的安全性、耐受性、藥動學和療效。該研究采用的概念驗證指標是DAS28-CRP，評定時間是12周（稍長，但符合RA的臨床療效指標特點），該研究還有一個顯著的特點，就是打破了POM和POC不采用模擬/虛擬研究的慣例，他們在設計上選用了阿達木單抗歷史數據來補充此次阿達木單抗的試驗數據，再與ABBV-3373進行比較分析。這在設計上采用了虛實結合的方法，節省了樣本和時間。根據這個研究推測，今后的臨床試驗，歷史數據，虛擬數據，甚至模擬的方法也可以在POC研究中應用。

　　參考文獻：

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　　04.魏敏吉, 趙德恒. 新藥早期臨床研究的推進思路——從機制驗證到概念驗證[J]. 中國新藥雜志, 2015(11):75-80.

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　　06.https://seekingalpha.com/news/3581870-abbvie-adc-shows-positive-action-in-rheumatoid-arthritis-study

　　07.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03823391

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